Лепка в: Методика преподавания лепки в группах детей дошкольного возраста -Методическая копилка

9 Модель искусственного интеллекта для прогнозирования загрязнения мембран при очистке сточных вод с помощью мембранной технологии 301
Хак-Уан До и Феликс Шмитт

9.1 Введение 302

9.1.1 Мембранная фильтрация при очистке сточных вод 302

9.1. 2 Мембранное загрязнение в мембранных биореакторах и его контроль 302

9.1.3 Модели для контроля мембранного загрязнения 304

9.1.4 Цели исследования 305

9.2 Материалы и методы 305

9.2.1 Система AO-MBR 305

9.2.2 Моделирование искусственного интеллекта в этом исследовании 305

9.2.3 Методы анализа 307

9.3 Результаты и обсуждение 308

9.3.1 Прогнозирование загрязнения мембраны на основе модели AI 308

9.3.2 Обсуждение использования модели AI для прогнозирования загрязнения мембраны 316

9.4 Заключение 320

Благодарности 321

Ссылки 321

10 Мембранные технологии: модели опреснения и применение Процесс 327
Любна Музамил Рехман, Анупам Мукхерджи, Жипинг Лай и Анирбан Рой

10.1 Введение 328

10.2 Историческая справка 331

10.3 Теоретические основы и модели переноса 335

10.3.1 Классическая модель диффузии раствора 336

10. 3.2 Расширенная модель диффузии раствора 339

10.3.3 Модифицированная модель диффузии-конвекции раствора 341

10.3.4 Модель порового потока ( PFM) 342

10.3.5 Модели переноса электролита и электрокинетики 344

10.3.6 Модель Кедема – Качальского — модель необратимой термодинамики 346

10.3.7 Модель Шпиглера – Кедема 346

10.3.8 Модели мембран со смешанной матрицей 347

10.3.9 Транспортные модели с тонкопленочной композитной мембраной 348

10.3.10 Мембранная дистилляция 349

10.4 Ограничения современной мембранной технологии 351

10.4.1 Поляризация внешней концентрации 351 10.4000.2

10.4.3 Поляризация внешней концентрации из-за биообрастания мембраны 354

10.5 Последние достижения мембранных технологий в RO, FO и PRO 355

10.5.1 Гибриды 358

10.5.2 Другие технологии мембранного опреснения 359

10.5.2.1 Мембранная дистилляция 359

10. 5.2.2 Обратный электродиализ (RED) 360

10.6 Технико-экономический анализ 360

10.7 Заключение 362

Греческие символы 365

Суффикс 366

Ссылки 366

Индекс 375

Интегративное молекулярное и клиническое моделирование клинических исходов блокады PD1 у пациентов с метастатической меланомой

Геномные и клинические характеристики когорт и меланома 9 подтипов

Мы идентифицировали 206 пациентов с диагнозом прогрессирующей меланомы и лечились анти-PD1 ICB, и выполнили полное экзомное секвенирование (WES) на сопоставленных образцах опухоли до лечения и нормальной ткани ²³ , а также полное транскриптомное секвенирование (RNA-seq) на доступном предварительном лечении опухолевая ткань.После контроля качества (методы) для окончательной оценки были доступны данные WES 144 пациентов и данные последовательности РНК 121 пациента (расширенные данные, рис. 1). Наилучший объективный ответ (BOR) на анти-PD1 ICB с использованием критериев (методов) RECIST (v. 1.1) включал 45% с прогрессирующим заболеванием (PD), 14% со стабильным заболеванием (SD), 3% со смешанным ответом (MR), 26% с частичным ответом (PR) и 12% с полным ответом (CR; рис. 1a), что составляет 38% от общего числа ответов. В целом, 73% были кожными меланомами, 13% имели скрытое происхождение, 7% были слизистыми и 7% имели акральное происхождение.44% ( n = 64) пациентов ранее получали ипилимумаб, тогда как 56% ( n = 80) не получали ипилимумаб. Среднее время наблюдения за выживаемостью составило 29,9 месяцев. Другие клинические характеристики подробно описаны в Таблице 1.

график , CoMut, показывающий связь между клиническими и геномными характеристиками. Каждый столбец представляет опухоль. Опухоли упорядочены по наилучшему ответу критериев RECIST (CR, PR, PD, SD или MR) и в каждой подгруппе ответа по уменьшению несинонимичной (несинонимной) мутационной нагрузки (верхний ряд). Несинонимичная мутационная нагрузка далее подразделяется на клональную (фиолетовый) и субклональную (светло-фиолетовый) мутационную нагрузку. Мутационные сигнатуры (сигнатуры) относятся к предполагаемому относительному вкладу УФ-индуцированных мутаций, процесса алкилирования повреждений ДНК и других мутационных сигнатур (старение +). Показан первичный тип меланомы (кожная, скрытая, акральная или слизистая). Чистота опухоли — это предполагаемая доля образца опухоли, полученного из раковых клеток, по сравнению с другими типами клеток (методы). Указывается доминантная мутационная сигнатура (то есть мутационная сигнатура, связанная с наибольшей долей мутаций).Мутации в BRAF , NRAS и NF1 показаны для каждой опухоли. b , Мутационная нагрузка (mut load) у прогрессоров ( n = 65 пациентов), респондеров ( n = 55 пациентов) и пациентов с SD и MR ( n = 24 пациента). Несинонимичная мутационная нагрузка выше у респондеров (CR и PR), чем у прогрессоров (двусторонний MWW, P = 0,026), но существенно не отличается между респондентами и пациентами, у которых SD или MR как лучший ответ RECIST (двусторонний MWW, P = 0. 14). c , Мутационная нагрузка по типу меланомы. Различные типы меланомы имеют разную мутационную нагрузку (Крускал – Уоллис, P = 2,4 × 10 ^{— 5} ): мутационная нагрузка выше в кожных и скрытых меланомах ( n = 124 пациента), чем в акральных меланомах и меланомах слизистой оболочки. ( n = 20 пациентов; медиана 297,5 против 58; двусторонний MWW, P = 1,1 × 10 ⁻⁶ ). d , Ответ на анти-PD1 ICB по типу меланомы. Кожные и скрытые меланомы ( n = 124 пациента) имеют более высокий уровень ответа (~ 40% CR и PR) по сравнению с меланомой акральной и слизистой оболочки ( n = 20 пациентов, 20%; двусторонний точный тест Фишера, P = 0.06). и , Мутационная нагрузка у респондеров по сравнению с прогрессорами, стратифицированная по типу меланомы. При стратификации меланомы по типу (двусторонний MWW; прогрессоры в сравнении с респондерами (PD / R): кожа ( n = 42/43), P = 0,27; скрытый ( n = 10/8), P = 0,35; акрал ( n = 7/2), P = 0,19; слизистая оболочка ( n = 6/2), P = 0,40) . Мутационная нагрузка также не была значимым предиктором ответа в комбинированной логистической регрессии после поправки на тип меланомы ( P = 0,24). f , TMB у респондентов по сравнению с теми, кто не ответил, стратифицированные по кожным или скрытым меланомам по сравнению с меланомами слизистой оболочки или акральной области. Внутри каждой подгруппы респондеры имели тенденцию иметь более высокий TMB, чем не ответившие (кожные / скрытые ( n, = 52 прогрессора и 51 респондент): MWW, P = 0,14; слизистая / акральная ( n = 13 прогрессоров и 4 респондера) : MWW, P = 0.08). Примечательно, что респондеры с меланомой слизистой оболочки или акральной области ( n = 4) имели более низкую мутационную нагрузку, чем прогрессоры с кожной или скрытой меланомой ( n = 52; MWW, P = 0,03). Коробчатые диаграммы: границы прямоугольников указывают IQR (от 25-го до 75-го процентилей), а центральная линия указывает медианное значение. Усы показывают диапазоны значений до 1,5 × IQR выше 75-го или ниже 25-го процентиля, а выбросы за пределами этих диапазонов показаны в виде отдельных точек. * P <0,05, ** P <0.01, *** P <0,001. NS, не имеет значения.

В целом медиана несинонимичных TMB составляла 6,5 мутаций на Mb (250,5 мутаций на экзом), с межквартильным диапазоном (IQR) 2,0–14,4 мутаций на Mb (77,75–578,5 мутаций на экзом). В целом, 39% опухолей имели мутаций BRAF , 30% имели мутаций NRAS и 17% имели мутаций NF1 (рис. 1a). Средняя чистота опухоли (доля образца ДНК из опухолевых клеток) составляла 0.67 (IQR 0,46–0,83), а медиана гетерогенности опухоли (доля субклональных мутаций) составила 0,17 (IQR 0,12–0,25). Средняя плоидность опухоли с поправкой на чистоту (методы) составила 2,15 (IQR 2,01–3,12), при этом 38% опухолей предположительно имеют удвоение генома, что согласуется с предыдущими отчетами ²⁴ . Преобладающая мутационная сигнатура в большинстве опухолей была связана с ультрафиолетовым (УФ) воздействием ²⁵ (69% связано с ультрафиолетом, 3% связано с алкилирующей химиотерапией ²⁵ и 28% связано с другой преобладающей мутационной сигнатурой, в основном связанной со старением ²⁵ ; рис. 1а). Индивидуальные характеристики опухолей подробно описаны в дополнительной таблице 1.

Чтобы выявить дифференциальные особенности, связанные с ответом, мы сравнили клинических респондентов ( n = 55) с прогрессирующими ( n = 65), за исключением пациентов с SD ( n = 20) и MR ( n = 4) как BOR. Общая выживаемость (OS) и выживаемость без прогрессирования (PFS) значительно различались между этими группами (лог-ранг P <0,00001 для обоих сравнений; расширенные данные рис.2а, б).

TMB был выше у респондеров, чем у прогрессоров (Mann-Whitney-Wilcoxon (MWW), P = 0,026; рис. 1b), но было существенное совпадение между респондерами и прогрессорами. Мы предположили, что взаимосвязь между ответом и ТМВ может быть дополнительно затруднена подтипом меланомы. TMB значительно различается между разными подтипами меланомы (Kruskal-Wallis, P = 2,4 × 10 ⁻⁵ ; рис. 1c), при этом кожные и скрытые меланомы имеют аналогичный и более высокий TMB, чем меланомы акральной и слизистой оболочки ²⁶ (медиана из 297. 5 против 58, несинонимичные мутации; MWW, P = 1,1 × 10 ⁻⁶ ), с более высокой скоростью отклика (~ 40% против ~ 20%; точный критерий Фишера, P = 0,06; рис. 1d). При стратификации по подтипу меланомы у респондеров не было значительно более высокого уровня TMB, чем у не ответивших (рис. 1e), а при многомерной логистической регрессии с поправкой на подтип меланомы TMB не был значимым предиктором ( P = 0,24). Поразительно, что респонденты с меланомой слизистой оболочки или акральной области имели более низкий TMB, чем прогрессоры с кожной или скрытой меланомой (MWW, P = 0.03; Рис. 1f), предполагая, что подтип заболевания искажает связь между TMB и ответом на терапию анти-PD1.

Геномные и транскриптомные особенности, связанные с ответом

Более высокая чистота и гетерогенность опухоли были связаны с прогрессированием (MWW, P = 0,04 и P = 0,02, соответственно; рис. 2a, c), тогда как плоидность была ниже у прогрессоров. (MWW, P = 0,04; рис. 2б). Доля опухолевого генома с изменениями числа копий (CNA) имела тенденцию к увеличению у пациентов с БП (MWW, P = 0.09; Расширенные данные рис. 2в).

Все значения P не скорректированы, если не указано иное. a , Гетерогенность опухоли, определяемая как доля субклональных мутаций в каждой опухоли (методы), у респондеров (CR или PR) по сравнению с прогрессорами (PD). Прогрессоры ( n = 65 пациентов) имели большую гетерогенность, чем респондеры ( n = 55 пациентов; двусторонний MWW, P = 0.02). b , Плоидность опухоли, определяемая как общее число копий генома (нормальная диплоидная клетка имеет число копий 2; методы) у респондеров по сравнению с прогрессорами. Респондеры ( n = 55 пациентов) имели более высокую плоидность опухоли, чем прогрессоры ( n = 65 пациентов; двусторонний MWW, P = 0,04). c , Чистота опухоли, определяемая как доля ДНК из опухоли по сравнению с другими клетками в образце (методы) у респондеров по сравнению с прогрессорами. Прогрессоры ( n = 65 пациентов) имели более высокую чистоту опухоли, чем респонденты ( n = 55 пациентов; двусторонний MWW, P = 0.04). d , Ответ против прогрессирования в TAP2- амплифицированных опухолях по сравнению с другими опухолями. TAP2 амплификация ( n = 6 пациентов) была связана с ответом (двусторонний точный тест Фишера, P = 0,008). и , Ответ против прогрессирования в опухолях с амплифицированными генами HLA MHC-I ( HLA-A , HLA-B или HLA-C ) по сравнению с другими опухолями. Амплификация HLA MHC-I ( n = 6 пациентов) была связана с ответом (двусторонний точный тест Фишера, P = 0.008). f , диаграмма Венна, показывающая перекрытие TAP2 -амплифицированных опухолей и опухолей с амплификацией генов HLA MHC-I. Четыре опухоли имели амплификации на хромосоме 6, включая гены MHC-I HLA-A , HLA-B , HLA-C и TAP2 , и две опухоли имели амплификации в одной, но не в другой области, для Всего восемь опухолей с амплификациями в каждой. g , Разница в медиане экспрессии и двусторонний MWW P значение ассоциации между 938 иммунными генами ⁵⁶ и особенности респондеров по сравнению с прогрессорами.Показаны уровни экспрессии генов MHC-II HLA (красный), генов MHC-I HLA и генов, связанных с механизмом презентации антигена (APM) (оранжевый). h , Иерархическая кластеризация корреляционной матрицы между геномными, клиническими и транскриптомными характеристиками, связанными с ответом. Цвет указывает на корреляцию Пирсона между функциями, от идеальной отрицательной корреляции (Пирсон, r = -1, синий) до идеальной положительной корреляции (Пирсон, r = 1, красный). Наблюдается связанный с иммунитетом кластер экспрессии генов, связанных с MHC-I и MHC-II, с подкластерами генов MHC-I и MHC-II. Мутационная и неоантигенная нагрузка сильно коррелированы и образуют кластер независимо от иммунного кластера (например, корреляция Пирсона, r = 0,15, P = 0,11 между ssGSEA генов MHC-II HLA и несинонимичной мутационной нагрузкой). Чистота отрицательно коррелирует с иммунным кластером и не зависит от плоидности и гетерогенности. Размер выборки для каждой корреляции зависел от количества доступных точек данных: корреляции, включающие исключительно геномные или клинические данные, имели n = 144 образца опухоли, тогда как корреляции, включающие транскриптомные особенности, имели n = 121 образец опухоли с доступными данными.Тх, лечение. Коробчатые диаграммы: пределы прямоугольника указывают IQR (от 25-го до 75-го процентиля), а центральная линия указывает медианное значение. Усы показывают диапазоны значений до 1,5 × IQR выше 75-го или ниже 25-го процентиля, а выбросы за пределами этих диапазонов показаны в виде отдельных точек. * P <0,05, ** P <0,01, *** P <0,001; NS, не имеет значения.

Учитывая эти наблюдения, мы провели беспристрастный анализ единичных генов предикторов ответа на анти-PD1 ICB по всем мутированным генам, обнаруженным в этой когорте.После коррекции теста множественных гипотез ни один гены не были существенно связаны с ответом или устойчивостью к терапии (расширенные данные рис. 3a и дополнительная таблица 2), что подчеркивает большие размеры выборки, необходимые для адекватной мощности для обнаружения этих ассоциаций ²⁷ . Мы наблюдали только редкие мутации в генах представления антигена главного комплекса гистосовместимости класса I (MHC-I) ( TAP1 , TAP2 , B2M , HLA-A , HLA-B и HLA-C . ) ^14,28 .Мутации в SERPINB3 или SERPINB4 ²⁹ не были связаны с ответом (точный тест Фишера , P = 0,51 и P = 1,0 соответственно). Потеря гетерозиготности (LOH) у B2M ¹⁴ была обнаружена у 9 из 55 (16%) респондеров и 16 из 65 (25%) прогрессоров (отношение шансов (OR) = 0,6), но не была существенно связана с устойчивостью ( Точный критерий Фишера, P = 0,37). LOH в HLA-A , HLA-B или HLA-C ²⁸ не был связан с ответом или устойчивостью к терапии (точный тест Фишера, P = 0.52, P = 0,57 и P = 0,84 соответственно). Подтверждая предыдущие выводы, LOH JAK1 ^13,30,31 был связан с устойчивостью (OR = 0,33; точный критерий Фишера, P = 0,02). Двуаллельное CDKN2A изменение ²⁷ было обнаружено у 15 из 55 (27%) респондеров и 25 из 65 (38%) прогрессоров (OR = 0,6), но не было значимым (точный тест Фишера, P = 0,24).

Мы также провели беспристрастный анализ связи между амплификациями фокальных генов и ответом на терапию.В то время как амплификация гена не была значимой после коррекции теста с множественными гипотезами (расширенные данные рис. 3b и дополнительная таблица 3), амплификация TAP2 , неотъемлемой части пути загрузки антигена MHC-I, была обнаружена исключительно у пациентов, ответивших на терапию. ( n = 6; точный критерий Фишера, P = 0,008; рис. 2d). TAP2 расположен в 6p21 в области, кодирующей локусы MHC-I и MHC-II человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), и четыре из шести амплификаций TAP2 были связаны с более крупными амплификациями в этом регионе, а две из шести усиления были более фокусными (расширенные данные, рис.4). Примечательно, что опухоли с амплификациями в этой области, включающие связанные с MHC-I гены HLA-A , HLA-B и HLA-C (область размером примерно 1,5 Mb; n = 6) также были связаны с ответом на терапию (точный тест Фишера, P = 0,008; рис. 2e), причем четыре из шести также имеют амплификации в TAP2 . В общей сложности, у восьми пациентов была амплификация либо TAP2 , либо HLA-A , HLA-B или HLA-C (рис.2f и расширенные данные рис. 4), и были исключительно респондентами (точный тест Фишера, P = 0,001).

Затем мы исследовали экспрессию молекул, представляющих антиген, и их связь с ответом. Интересно, что экспрессия всех 13 генов HLA, связанных с MHC-II, была выше у респондеров (коллективный двусторонний биномиальный тест, P = 0,0002; рис. 2g) с четырьмя генами ( HLA-DMA , HLA-DMB , HLA-DOB и HLA-DOB ), индивидуально прошедшие порог статистической значимости (MWW, P <0.05; Дополнительная таблица 4). Все гены презентации антигена MHC-I имели тенденцию к более высокой экспрессии у респондеров (коллективный двусторонний биномиальный тест, P = 0,02; рис. 2g и дополнительная таблица 4), но ни один из них не преодолел порог статистической значимости.

Чтобы изучить пути, дифференциально обогащенные респондерами по сравнению с прогрессорами, мы затем выполнили объективный анализ обогащения набора генов (GSEA ³² ; методы) с использованием наборов генов Hallmark ³³ . Всего было обогащено 24 пути (коэффициент ложного обнаружения (FDR), q <0.1) у респондеров, и 5 из 6 основных обогащенных путей были иммунными, включая IFN-γ ответ, гены, участвующие в отторжении аллотрансплантата, комплемент, воспалительный ответ и передачу сигналов интерлейкина (IL) -6-JAK-STAT3 (дополнительная таблица 5). ). Никакие пути не были значительно обогащены прогрессорами.

Мы дополнительно оценили различные транскриптомные сигнатуры ^{18,19,21,34,35,36,37,38,39,40} , которые были предложены и продемонстрированы в различных условиях как связанные с ответом на иммунотерапию (методы), но мы не обнаружили существенных различий ( P <0.05) в этих сигнатурах между респондентами и прогрессорами в нашей когорте (дополнительная таблица 6).

Иммунный инфильтрат был связан с ответом на иммунотерапию при нескольких типах рака и иммунотерапии ^12,34 . Мы сделали вывод об абсолютном уровне иммунного инфильтрата в каждом образце, используя алгоритм иммунной деконволюции (CIBERSORT ⁴¹ с использованием сигнатурной матрицы LM22). Мы не обнаружили значительных различий в общем иммунном инфильтрате или количестве отдельных подмножеств иммунных клеток у респондеров и прогрессоров (дополнительная таблица 7).Мы также создали профили экспрессии сигнатур субпопуляций иммунных клеток, полученные из анализа отдельных клеток ⁴² , и обнаружили, что экспрессия множественных сигнатур была значительно выше (нескорректированный MWW, P <0,05) у респондеров по сравнению с прогрессорами, в том числе для сигнатур общий иммунный инфильтрат, Т-клетки, В-клетки, макрофаги, CD8 ⁺ истощенные цитотоксически Т-клетки и CD4 ⁺ истощенные Т-клетки (дополнительная таблица 7). Хотя сила ассоциации различалась в зависимости от метода деконволюции, оба подхода в целом согласились в направлении ассоциации, обеспечивая доказательства умеренной ассоциации иммунного инфильтрата с ответом на анти-PD1 ICB.

Корреляции между молекулярными особенностями

Чтобы понять взаимосвязь между предикторами ответа, мы выполнили иерархическую кластеризацию коэффициентов корреляции между ассоциированными предикторами (рис. 2h). Кластерные признаки коррелированы и могут отражать одну и ту же основную биологию, тогда как отдельные кластеры могут отражать независимые категории признаков. Наблюдался большой связанный с иммунитетом кластер с подкластерами, относящимися к MHC-II и MHC-I, с отдельным независимым кластером свойств, связанных с мутациями и неоантигеном, что предполагает независимые категории признаков.Чистота опухоли отрицательно коррелировала с иммунным кластером, что позволяет предположить, что низкая чистота опухоли может быть показателем более высоких иммунных инфильтратов в образце опухоли. Другие характеристики, включая гетерогенность и плоидность опухоли, не зависели от этих двух кластеров. Распространение этого анализа на ранее предполагаемые сигнатуры и сигнатуры набора генов Hallmark (расширенные данные рис.5), сигнатуры иммунной активности, включая сигнатуры цитолитической ²¹ и цитотоксической ¹⁹ активности, IFN-γ и эффекторных Т-клеток ^18,35 , иммунные хемокины ³⁸ и сигнатуры одноклеточных иммунных клеток ⁴² , сгруппированные вместе.Сигнатура программы внутренней резистентности опухоли ⁴² , сигнатуры дисфункции и исключения Т-клеток ³⁷ и сравнительная экспрессия гена контрольной точки иммунной системы ³⁴ отличались от иммунного кластера. В целом, эти результаты свидетельствуют о том, что несколько ранее предполагаемых предикторов ответа ICB отражают одно и то же основное биологическое состояние, и существуют дополнительные независимые классы предикторов, которые могут обеспечить дополнительную прогностическую силу.

Предыдущее воздействие анти-CTLA4 ICB

В нашу когорту вошли пациенты, ранее принимавшие ипилимумаб в анти-CTLA4 ICB ( n = 60), и пациенты, которые не принимали ипилимумаб ( n = 84; рис.3а). Несмотря на то, что группы имели схожую скорость ответа (рис. 3b), мы предположили, что эти две группы могут иметь разные предикторы ответа и устойчивости к анти-PD1 ICB. Мы провели сфокусированный анализ пациентов, которые лечились ипилимумабом и прошли биопсию после лечения ( n = 44 с WES и n = 34 с RNA-seq) по сравнению с пациентами, которые не получали ипилимумаб ( n = 84 с WES. и n = 71 с РНК-seq). Составной ранговый балл экспрессии MHC-II HLA (GSEA на основе одного образца (ssGSEA) ⁴³ ; методы) был выше у респондентов, чем у прогрессистов в общей когорте и подгруппе, получавшей ипилимумаб, но существенно не отличался в подгруппе, ранее не получавшей ипилимумаб (рис.3c – e; MWW, P = 0,03, P = 0,03 и P = 0,31 соответственно). Мы обнаружили очень похожие результаты в самой большой доступной группе независимых проверок ⁴⁴ с информацией о предыдущем лечении ипилимумабом (рис. 3f-h), хотя разница не была значимой в этой меньшей когорте ( n = 32 пациента, 15 из которых лечились ипилимумабом, 17 из которых не получали ипилимумаб).

a , Временная шкала, показывающая, когда были получены секвенированные биопсии опухолей, которые лечили ипилимумабом или ранее не получали ипилимумаб в ходе терапии. Последующие анализы были сосредоточены на сравнении биопсий опухоли, полученных после лечения ипилимумабом ( n = 45 WES, n = 34 РНК-сек.) С биопсиями опухоли, не получавшими ипилимумаб ( n = 84 WES, n = 74 РНК-последовательности ). b , лучший ответ RECIST по статусу предварительной обработки ипилимумабом. Не было разницы между распределением ответов у наивных ( n = 84) и предварительно получавших лечение ( n = 60) пациентов (двусторонний критерий хи-квадрат, P = 0.44; степени свободы (ф.р.) = 3). c , ssGSEA генов MHC-II HLA (методы) у респондеров ( n = 47 пациентов) по сравнению с прогрессорами ( n = 56 пациентов) в общей когорте. Показатели MHC-II были выше у респондентов, чем у прогрессоров (двусторонний MWW, P = 0,03). d , ssGSEA генов MHC-II HLA у респондеров по сравнению с прогрессорами в подгруппе после лечения ипилимумабом. Показатели MHC-II были выше у респондеров ( n = 11 пациентов), чем у прогрессоров ( n = 16 пациентов; двусторонний MWW, P = 0.03). и , ssGSEA генов MHC-II HLA у респондеров ( n = 31 пациент) по сравнению с прогрессорами ( n = 34 пациента) в подгруппе, не принимавшей ипилимумаб. Не было существенной разницы в оценках MHC-II между респондентами и прогрессивными (двусторонний MWW, P = 0,31). f , оценка набора генов MHC-II HLA (ssGSEA) у респондеров ( n = 10 пациентов) по сравнению с прогрессорами ( n = 22 пациента) в когорте валидации (методы; двусторонний MWW, P = 0.34). г , оценка набора генов HLA MHC-II (ssGSEA) у респондеров ( n = 4 пациента) по сравнению с прогрессорами ( n = 11 пациентов) в подгруппе валидационной когорты, получавшей ипилимумаб (двусторонний MWW, P = 0,10). ч , оценка набора генов MHC-II HLA (ssGSEA) у респондеров ( n = 6 пациентов) по сравнению с прогрессорами ( n = 11 пациентов) в подгруппе валидационной когорты, не принимавшей ипилимумаб (двусторонний MWW, P = 0,80). i , Отобранные наборы генов ракового признака (GSEA), обогащенные респондерами по сравнению с прогрессорами в целом ( n = 47 респондеров и 56 прогрессоров), после лечения ипилимумабом ( n = 11 респондеров и 16 прогрессоров) и ипилимумаб-наивные ( n = 31 респондент и 34 прогрессиста) подгруппы нашей когорты, обнаружившей открытие. Пути ответа на IFN-γ и IFN-α были обогащены у респондеров в общей (FDR, q <0,001 и q = 0,02, соответственно) и леченных ипилимумабом ( q <0,001, обе) подгруппах, но не в подгруппы, ранее не принимавшие ипилимумаб ( q = 0,13 и q = 0,997, соответственно) в когорте открытия (эмпирические, P = 0,183 и P = 0,18, соответственно, для разницы в q значений между подгруппы; методы). j , Отобранные наборы генов онкологических признаков (GSEA), обогащенные респондерами по сравнению с прогрессорами в подгруппах в целом, после лечения ипилимумабом и наивных ипилимумабов в когорте независимой валидации. Пути ответа на IFN-γ и IFN-α были обогащены у респондеров в общей (FDR, q <0,0001 и q = 0,0034, соответственно) и леченных ипилимумабом ( q <0,0001, обе) подгруппах, но не в подгруппа, ранее не получавшая ипилимумаб ( q = 0,87 и q = 0.03 (обогащенный прогрессорами) соответственно) в когорте открытий. Пути, благоприятствующие обогащению у прогрессоров (в отличие от отвечающих), визуализированы здесь со значением FDR q , равным 1. Все пути Hallmark и их оценки обогащения GSEA показаны в дополнительной таблице 5. Коробчатые диаграммы: пределы прямоугольника указывают IQR (от 25-го до 75-го). процентиль) с центральной линией, обозначающей медианное значение. Усы показывают диапазоны значений до 1,5 × IQR выше 75-го или ниже 25-го процентиля, а выбросы за пределами этих диапазонов показаны в виде отдельных точек.* P <0,05, ** P <0,01, *** P <0,001. NS, не имеет значения.

Затем мы исследовали связь TMB, чистоты, плоидности и гетерогенности с ответом, стратифицированным предыдущей терапией ипилимумабом (расширенные данные, рис. 6a). В отличие от предыдущих исследований ^44,45 , мы не обнаружили специфической ассоциации более высокого TMB с ответом в подгруппе, получавшей ипилимумаб, по сравнению с получавшей ипилимумаб (MWW, P = 0,15, в обоих случаях). Однако более высокая гетерогенность и более низкая плоидность были связаны с прогрессорами только в подгруппе, не получавшей ипилимумаб (MWW, P = 0.06 и P = 0,004 соответственно).

Мы проанализировали дифференциальную экспрессию специфических иммуно-связанных генов у респондеров по сравнению с прогрессорами в подгруппах, получавших ипилимумаб, и не получавших ипилимумаб, и обнаружили, что более высокая экспрессия различных иммунных путей отличает респондеров от прогрессоров в группе, получавшей ипилимумаб, но не получавшей ипилимумаб. подгруппы (все значения P не скорректированы). Примеры включали хемоаттрактанты лейкоцитов CXCL9 и CXCL10 и их рецептор CXCR3 (MWW, P = 0.05, P = 0,08 и P = 0,02 соответственно в подгруппе, получавшей ипилимумаб), CD3D (MWW, P = 0,02), маркеры B-клеток CD19 (MWW, P = 0,04) и CD20 ( MS4A1 ; MWW, P = 0,002) и маркер макрофагов CD163 (MWW, P = 0,03). Интересно, что CD4 , FOXP3 и CTLA4 также следовали этому паттерну более высокой экспрессии у респондеров в подгруппе , получавшей ипилимумаб ( MWW, P = 0.06, P = 0,06 и P = 0,008, соответственно), но CD8A и CD8B имели меньше доказательств связи с ответом на лечение ипилимумабом (MWW, P = 0,17 и P = 0,27, соответственно) или ипилимумаб-наивные (MWW, P = 0,93 и P = 0,49, соответственно) подгруппы. Экспрессия TAP2 была выше (MWW, P = 0,02) у респондеров, чем у прогрессоров в подгруппе, получавшей ипилимумаб, но не в подгруппе, получавшей ипилимумаб (MWW, P = 0.98). Напротив, экспрессия TGFB2 была выше у прогрессоров в подгруппе, не получавшей ипилимумаб (MWW, P = 0,002), но не в подгруппе, получавшей ипилимумаб (MWW, P = 0,43). Полный набор сравнений экспрессии генов в общей когортах, получавших ипилимумаб и не получавших ипилимумаб, представлен в дополнительной таблице 4.

Затем мы повторили GSEA, чтобы изучить пути, дифференциально обогащенные у респондеров по сравнению с прогрессирующими в подгруппах, получавших ипилимумаб, и не получавших ипилимумаб .Наиболее дифференцированно обогащенные пути были связаны с иммунным ответом: ответы IFN-γ и IFN-α были значительно увеличены у респондеров в подгруппе, получавшей ипилимумаб (FDR, q <0,0001, оба), но не в группе, получавшей ипилимумаб. подгруппа (FDR, q = 0,13 и q = 0,996 соответственно; рис. 3i). Используя перестановочное тестирование (методы), мы обнаружили незначительное эмпирическое значение P 0,183 и 0,18, соответственно, для этой разницы в обогащенных путях в этих подгруппах в нашей когорте открытий.Однако мы повторили анализ в когорте независимых проверяющих ⁴⁶ и получили аналогичные результаты (рис. 3j). Полные результаты GSEA представлены в дополнительной таблице 5.

Для дальнейшего анализа влияния экспрессии MHC-II на реакцию пациентов мы разделили когорту на пациентов с высокой и низкой экспрессией MHC-II (ssGSEA, медианное разделение). В общей когорте низкая экспрессия MHC-II была связана с первичной резистентностью (рис. 4a; точный тест Фишера, P = 0.01; OR = 2,9, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,3–6,5), но эта ассоциация была в значительной степени обусловлена ​​подгруппой, получавшей ипилимумаб (рис. 4b; точный критерий Фишера, P = 0,02; OR = 9,9, 95% ДИ. 1,5–63,7), с незначительной ассоциацией в подгруппе пациентов, ранее не получавших ипилимумаб (рис. 4c; точный критерий Фишера, P = 0,32; OR = 1,9, 95% ДИ 0,7–5,1). Формальный тест взаимодействия предыдущего статуса лечения ипилимумабом с экспрессией MHC-II для прогнозирования ответа соответствовал специфическому для подгруппы эффекту низкой экспрессии MHC-II на подгруппу, получавшую ипилимумаб (OR = 0.20, 95% ДИ 0,02–1,64), хотя это было несущественным ( P = 0,13) в этой небольшой когорте.

Рис. 4: Прогрессирование в сравнении с ответом за счет иммунного инфильтрата и экспрессии HLA MHC-II, стратифицированной обработкой ипилимумабом.

a , Соотношение респондеров и прогрессоров в подгруппах с высоким и низким значением MHC-II HLA (ssGSEA; деленное на медианное значение). В целом, высокий балл MHC-II HLA был связан с более высоким ответом (высокий показатель MHC-II: n = 29 респондеров и 20 прогрессистов; низкий MHC-II: n = 18 респондеров и 36 прогрессоров; двусторонний точный результат Фишера тест, P = 0.01; OR = 2,9, 95% ДИ 1,3–6,5). b , То же, что и в a , но в подгруппе, получавшей ипилимумаб. Опухоли с низким показателем MHC-II HLA (ssGSEA) были связаны с БП (MHC-II высокий: n = 9 респондеров и 5 прогрессоров; MHC-II низкий: n = 2 респондера и 11 прогрессоров; двусторонний показатель Фишера точный тест, P = 0,02; OR = 9,9, 95% ДИ 1,5–63,7). c , То же, что и в a , но в подгруппе, не принимавшей ипилимумаб. Не было существенной разницы между опухолями с высоким и низким значением HLA по MHC-II (ssGSEA; MHC-II высокий: n = 18 респондеров и 14 прогрессирующих; низкий MHC-II: n = 13 респондеров и 19 прогрессирующих; два Точный тест Фишера , P = 0. 32; OR = 1,9, 95% ДИ 0,7–5,1). d , Соотношение респондеров и прогрессоров в подгруппах с высокими и низкими показателями иммунного инфильтрата (деленное на медианное значение). В целом, не было статистически значимой разницы в доле респондеров и прогрессоров в опухолях с высоким или низким иммунным инфильтратом (высокий инфильтрат: n = 27 респондеров и 24 прогрессирующих; инфильтрат низкий: n = 20 респондеров и 32 прогрессирующих; двусторонний точный тест Фишера, P = 0.17; OR = 1,8, 95% ДИ 0,8–3,9). e , То же, что и d , но в подгруппе, получавшей ипилимумаб. Опухоли с низкими показателями иммунного инфильтрата были сильно связаны с БП (высокий уровень инфильтрата: n = 10 респондеров и 7 прогрессоров; низкий уровень инфильтрата: n = 1 респондер и 9 прогрессоров; двусторонний точный тест Фишера, P = 0,02 ; OR = 12,9, 95% ДИ 1,3–125,8). f , То же, что и в d , но в подгруппе, не принимавшей ипилимумаб. Статистически значимой разницы между опухолями с высокими и низкими показателями иммунного инфильтрата не было (высокий инфильтрат: n = 14 респондеров и 15 прогрессоров; низкий уровень инфильтрата: n = 17 респондеров и 18 прогрессоров; двусторонний точный тест Фишера, Р = 1.0; OR = 0,99, 95% ДИ 0,4–2,6). g , Схема предполагаемого эффекта лечения ипилимумабом на иммунный ответ как предиктор последующего ответа на анти-PD1 ICB. Было предсказано, что опухоли, которые лечили ипилимумабом, но не имели иммунного ответа или инфильтрации в микроокружении опухоли, имели внутреннюю устойчивость к анти-PD1 ICB. Однако наличие иммунного ответа не гарантировало последующего ответа на анти-PD1 ICB. В опухолях, не получавших ипилимумаб, ни наличие, ни отсутствие иммунного инфильтрата не были хорошим предиктором ответа ICB против PD1.

Аналогичный анализ предполагаемых уровней общего иммунного инфильтрата ⁴¹ (с опухолями, разделенными по медиане на высокие и низкие группы), показал, что низкий иммунный инфильтрат в значительной степени связан с внутренней резистентностью в подгруппе, получавшей ипилимумаб (рис. точный тест, P = 0,02; OR = 12,9, 95% ДИ 1,3–125,8), но не в подгруппе, не получавшей ипилимумаб (рис. 4f; точный тест Фишера, P = 1,00; OR = 0,99, 95%). ДИ 0,4–2,6) или в целом по когорте (рис.4d; Точный тест Фишера, P = 0,17; OR = 1,8, 95% CI 0,8–3,9), что указывает на специфическую для подгруппы ассоциацию в подгруппе низкого иммунного инфильтрата, получавшей ипилимумаб, с устойчивостью к терапии (OR = 0,08, 95% CI 0,007–0,97; P = 0,047) .

Взятые вместе, эти результаты предполагают, что свидетельство иммунного ответа в микроокружении опухоли во время прогрессирования после анти-CTLA4 ICB является необходимым, но недостаточным маркером для ответа на терапию анти-PD1 ICB; Пациенты без иммунного ответа на анти-CTLA4 ICB, скорее всего, также будут по своей природе устойчивы к анти-PD1 ICB, что подчеркивает подгруппу пациентов с высоким риском и плохим прогнозом (рис.4г).

Интегративное прогностическое моделирование первичной резистентности

Пациенты с первичной резистентностью к анти-PD1 ICB имеют низкую выживаемость (расширенные данные рис. 7), и способность прогнозировать этих пациентов позволит улучшить индивидуализированные режимы лечения (например, комбинированный ICB) результаты. Таким образом, мы намеревались разработать экономные прогностические модели, объединяющие клинические, геномные и транскриптомные характеристики, для прогнозирования PD (первичная резистентность) по сравнению с не-PD (CR, PR, SD и MR), и разработали отдельные прогностические модели для пациентов, получавших ипилимумаб, и пациентов, не получавших ипилимумаб. подгруппы.

В группе лечения ипилимумабом ( n = 34 с WES и РНК-seq) было 16 пациентов с PD и 18 пациентов без PD. Используя подход прямого отбора для выбора характеристик экономичной модели прогнозирования (методы), низкая экспрессия HLA MHC-II была наиболее сильным прогностическим фактором PD (рис. 5a) и коррелировала с MHC-I HLA, IFN-α и IFN. оценка пути ответа -γ. В окончательной многомерной модели высокая экспрессия MHC-II, низкий уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ; ниже медианы 247 U · l ^-1 ) и наличие метастазов в лимфатические узлы были независимыми предикторами отсутствия БП ( P = 0 . 03, P = 0,02 и P = 0,04, соответственно, дополнительная таблица 8 и расширенные данные рис. 8a, c), и модель имела площадь под кривой (AUC) 0,90 в нашей когорте открытий (пятикратный крест — среднее значение AUC = 0,83; эмпирическое значение P <0,001; фиг. 5b, расширенные данные, фиг. 8f и методы). Примечательно, что TMB существенно не улучшил соответствие модели (отношение логарифма правдоподобия, P = 0,10), не был независимым прогностическим признаком ( P = 0,18) и не соответствовал критериям байесовской информации (BIC; расширенные данные, рис.8c) при добавлении в модель.

график , CoMut, показывающий взаимосвязь между ответом и прогностическими характеристиками в подгруппе, получавшей ипилимумаб. Каждый столбец представляет пациента, а верхняя строка указывает, имел ли пациент PD (внутреннее сопротивление) или не-PD (CR, PR, SD или MR) в качестве наилучшего ответа. Пациенты сортируются по шкале MHC-II HLA, которая была наиболее прогностическим признаком и коррелировала с оценками путей ответа MHC-I и IFN.MHC-II HLA, LDH в начале лечения и наличие метастазов в лимфатических узлах (LN met) были характеристиками, использованными для нашей модели логистической регрессии, выбранной с использованием прямого отбора (методы). b , Кривая характеристики приемника-оператора (ROC) для нашей модели прогнозирования опухолей, леченных ипилимумабом ( n = 34 пациента), с использованием MHC-II HLA, LDH и метастазов в лимфатические узлы в качестве признаков. AUC составляла 0,9, а логарифмическое отношение правдоподобия составляло P = 0,0003. Среднее значение AUC пятикратной перекрестной проверки составило 0.83. c , график CoMut, показывающий взаимосвязь между ответом и прогностическими характеристиками в подгруппе, не получавшей ипилимумаб. Каждый столбец представляет пациента, а верхняя строка указывает, имел ли пациент PD (внутреннее сопротивление) или не было PD в качестве наилучшего ответа. Пациенты сортируются по гетерогенности опухоли (вверху), плоидности опухоли (в центре) и чистоте опухоли (внизу), которые были тремя характеристиками, выбранными в нашей прогностической модели (методы). Чистота, плоидность и гетерогенность были независимыми предикторами многомерной модели (дополнительная таблица 9). d , ROC-кривая для нашей модели прогнозирования опухолей, ранее не получавших ипилимумаб ( n = 84 опухоли), с использованием в качестве характеристик гетерогенности, чистоты и плоидности. AUC составляла 0,77, а логарифмическое отношение правдоподобия составляло P = 0,0003. Среднее десятикратное среднее значение AUC при перекрестной проверке составило 0,73. и , Выживаемость (ВБП и ОС, как указано) стратифицированная по высокому и низкому баллу прогностической модели (разделенному на медиану) в опухолях, леченных ипилимумабом, в нашей когорте открытия. Опухоли с высокими баллами имели худшие PFS и OS (двусторонний лог-ранговый тест KM, P = 0. 0001 и P = 0,001 соответственно). f , выживаемость (ВБП и ОС, как указано) стратифицированная по высокому и низкому баллу прогнозной модели (разделенному на медианное значение) в опухолях, не получавших ипилимумаб, в нашей когорте исследователей. Опухоли с высокими баллами имели худшие PFS и OS (двусторонний лог-ранговый тест KM, P = 0,003 и P = 6,3 × 10 ^-5 , соответственно).

В группе, ранее не получавшей ипилимумаб, было 34 пациента с БП и 41 — без БП. В многомерной прогностической модели более высокая гетерогенность, более низкая плоидность и более высокая чистота независимо предсказывали PD ( P = 0.025, P = 0,014 и P = 0,046 соответственно; Рис. 5c, дополнительная таблица 9 и расширенные данные рис. 8b, d), с AUC 0,77 (десятикратное среднее значение AUC перекрестной проверки 0,73; эмпирическое значение P = 0,036; рис. 5d, расширенные данные, рис. 8e и методы. ). TMB существенно не улучшил соответствие модели (тест отношения логарифма правдоподобия, P = 0,63), не был независимым прогностическим признаком ( P = 0,63) и не соответствовал критериям BIC (расширенные данные рис. 8d) при добавлении к этой многомерной модели.Кроме того, эффективность каждой модели была специфичной для ее подгруппы ( P = 0,004 и P = 0,018 для взаимодействия между оценками моделей, получавших ипилимумаб, и моделей, не принимавших ипилимумаб, соответственно, и предыдущей терапией ипилимумабом). Каждая модель имела низкую эффективность при применении к противоположной подгруппе (AUC = 0,49 и AUC = 0,54, соответственно; расширенные данные, рис. 9a, b), что позволяет предположить, что предыдущий статус лечения ипилимумабом может стратифицировать соответствующие предикторы и прогностические модели, которые будут применяться в этих подгруппы.

Мы попытались проверить наши модели в независимых когортах, но были ограничены отсутствием общедоступных когорт со всеми молекулярными характеристиками и соответствующими клиническими данными о предыдущей терапии ипилимумабом и сроках биопсии, использованных в нашей интегрированной модели. В рамках ограниченной валидации мы протестировали прогностические модели, включающие индивидуальные особенности, где данные были доступны в когорте независимой валидации ⁴⁴ (Методы), и обнаружили согласованные прогнозы первичной устойчивости с низкой экспрессией MHC-II HLA в опухолях, леченных ипилимумабом, и более высокой гетерогенности. в опухолях, ранее не получавших ипилимумаб (расширенные данные, рис.10), хотя ни один из этих предикторов не был значимым в этой небольшой когорте (эмпирическое значение P = 0,21 и P = 0,066, соответственно; методы).

В исследовательском анализе мы предсказали PD в ответ на анти-PD1 ICB в опухолях, у которых биопсия опухоли была взята до лечения ипилимумабом ( n = 15; рис. 3a), используя нашу прогностическую модель, не применявшую ипилимумаб. Из восьми опухолей с PD в ответ на анти-PD1 ICB, пять имели самые высокие оценки модели (расширенные данные, рис.9c) с общей AUC 0,71. Интересно отметить, что из трех плохо различимых опухолей с низкими модельными показателями, но с реакциями на ПД, одна (пациент 82) возникла в результате метастазов в головной мозг, а одна (пациент 80) — акральной меланомы.

Наконец, разделив когорту на подгруппы с высокими и низкими оценками модели (разделенными по медиане), мы обнаружили большие различия в OS и PFS в обеих подгруппах, получавших ипилимумаб (рис. 5e; медиана PFS: 38,1 месяца по сравнению с 2,8 месяца). , лог-ранг P = 0,0001; медиана ОС: недостигнутые по сравнению с 9.0 месяцев, лог-ранг P = 0,001) и подгруппа, ранее не принимавшая ипилимумаб (рис. 5f; медиана PFS: 24,7 месяца по сравнению с 3,1 месяца, лог-ранг P = 0,005; медиана OS: недостигнутые по сравнению с 15,0 месяцами, log- ранг P <0,0001).

Инструменты моделирования данных | Средство моделирования данных Oracle SQL Developer

Oracle SQL Developer имеет сильное и активное сообщество. Форум разработчиков моделей данных SQL — это место, где вы можете общаться с нашими разработчиками и членами сообщества.Здесь вы можете найти блоги и быть в курсе последних новостей, следя за нами.

Заявление о направлении

Oracle SQL Developer Data Modeler — это бесплатный автономный продукт с полным спектром инструментов и утилит для моделирования данных и баз данных, включая моделирование диаграмм отношений сущностей (ERD), реляционные (проектирование баз данных), типы данных и многомерное моделирование. , с полным прямым и обратным проектированием и генерацией кода DDL. Data Modeler импортирует и экспортирует в различные источники и целевые объекты, предоставляет множество вариантов форматирования и проверяет модели с помощью заранее определенного набора правил проектирования.

Oracle SQL Developer Data Modeler может подключаться к любой поддерживаемой базе данных Oracle и не зависит от платформы.

Продукт был впервые выпущен 1 июля 2009 г., и текущий производственный выпуск Oracle SQL Developer Data Modeler 20.3 доступен для оценки в OTN.

SQL Developer Data Modeler 20,3

Oracle SQL Developer Data Modeler 20.3 включает поддержку контроля версий за счет добавления интегрированной поддержки Subversion, инструмента управления исходным кодом с открытым исходным кодом.Кроме того, этот выпуск Oracle SQL Developer Data Modeler включает следующее:

Тесно интегрированный контроль версий через Subversion, облегчает совместный доступ, облегчая одновременный доступ нескольких пользователей к одному и тому же проекту

Импорт из CA ERWin Data Modeler 7. 3

Расширенная поддержка функций Oracle Database 11g

Дополнительная общая поддержка функций базы данных, включая поддержку пакетов и функций

Расширенная поддержка репозитория отчетов за счет увеличения количества объектов и свойств, экспортируемых в репозиторий отчетов

Поддержка нескольких открытых дизайнов

Поддержка специальных правил проектирования и преобразований (JSR-223)

Расширенная поддержка импорта из Oracle Designer

Встроенные отчеты

Будущие выпуски

В будущих выпусках запланированы следующие функции:

Интеграция нового построителя запросов SQL Developer

Поддержка дополнительных сторонних баз данных

MySQL

TimesTen

Sybase

SQL Server 8

Улучшенные возможности рисования и компоновки

Полный перевод пользовательского интерфейса продукта

Обновлены диалоговые окна свойств

Расширенная поддержка многомерных моделей

Расширение метаданных с помощью свойств, определяемых пользователем

Предоставить шаблоны дизайна и моделей

СЛЕДУЮЩЕЕ ПРЕДНАЗНАЧЕНА ДЛЯ ОПИСАНИЯ НАШЕГО ОБЩЕГО НАПРАВЛЕНИЯ ПРОДУКЦИИ. ЭТО ПРЕДНАЗНАЧЕНО ТОЛЬКО ДЛЯ ИНФОРМАЦИОННЫХ ЦЕЛЕЙ И НЕ МОЖЕТ БЫТЬ ВКЛЮЧЕНО В ЛЮБОЙ ДОГОВОР. ЭТО НЕ ОБЯЗАТЕЛЬСТВО ПО ДОСТАВКЕ ЛЮБОГО МАТЕРИАЛА, КОДА ИЛИ ФУНКЦИОНАЛЬНОСТИ, И НЕ ДОЛЖНО НАПРАВЛЯТЬСЯ ПРИ ПРИНЯТИИ РЕШЕНИЯ О ПОКУПКЕ. РАЗРАБОТКА, ВЫПУСК И СРОКИ ЛЮБЫХ ФУНКЦИЙ ИЛИ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ВОЗМОЖНОСТЕЙ, ОПИСАННЫХ ДЛЯ ПРОДУКТОВ ORACLE, ОСТАВЛЯЮТСЯ ИСКЛЮЧИТЕЛЬНЫМ УСМОТРЕНИЕМ ORACLE.

Физическое моделирование в MATLAB — пресс для зеленого чая

от Аллена Дауни

Загрузите новое третье издание в формате PDF.

Купите первое издание на Lulu.com или Amazon.com

Поддерживающий код MATLAB и исходный код LaTeX для книги находятся в этом репозитории GitHub.

Описание:

Моделирование и симуляция — мощные инструменты для объяснения мира, создания прогнозов, проектирования работоспособных вещей и улучшения их работы. Научиться пользоваться этими инструментами может быть сложно; Эта книга — моя попытка сделать этот опыт максимально приятным и продуктивным.

Прочитав эту книгу и работая над упражнениями, вы научитесь программированию, моделированию и симуляции:

• Обладая базовыми навыками программирования, вы можете создавать модели для широкого спектра физических систем. Моя цель — помочь вам развить эти навыки таким образом, чтобы их можно было сразу применить к реальным проблемам.
• В этой книге представлен весь процесс моделирования, включая выбор модели, анализ, моделирование и проверку. Я объясняю этот процесс в главе 1, и примеры есть по всей книге.
• Симуляция — это подход к моделированию, при котором компьютерные программы используются для реализации моделей и создания прогнозов. В этой книге показано, как моделирование используется для проведения экспериментов, ответов на вопросы и принятия решений.

Чтобы сделать эту книгу доступной для максимально широкой аудитории, я стараюсь минимизировать предварительные требования.

В частности, эта книга предназначена для людей, которые никогда раньше не программировали. Я начинаю с самого начала, определяю новые термины, когда они появляются, и представляю только те функции, которые вам нужны, когда они вам нужны.

Я предполагаю, что вы знаете тригонометрию и некоторые математические науки, но не очень. Если вы понимаете, что производная представляет собой скорость изменения, этого достаточно. Вы узнаете о дифференциальных уравнениях и некоторой линейной алгебре, но я объясню, что вам нужно знать, по ходу дела.

Я полагаю, вы знакомы с основами физики, в частности с концепциями силы, ускорения, скорости и положения. Если вы знаете второй закон движения Ньютона в форме F = m a , этого достаточно.

Вы научитесь использовать численные методы для поиска корней нелинейных уравнений, решения дифференциальных уравнений и поиска оптимальных решений. Сначала вы узнаете, как использовать эти методы; затем в главе 14 вы узнаете больше о том, как они работают. Но если вы не можете выдержать ожидания, вы можете заглянуть «под капот», когда захотите.

Я попытался представить небольшой набор инструментов, который обеспечивает максимальную универсальность и мощность, чтобы объяснить их как можно яснее и дать вам возможность практиковать то, что вы изучаете.

Эта книга доступна по лицензии Creative Commons, что означает, что вы можете свободно копировать, распространять и изменять ее при условии, что вы указываете источник и не используете его в коммерческих целях.

Обзор и рекомендуемый двухэтапный подход — Northwestern Scholars

TY — JOUR

T1 — Моделирование структурных уравнений на практике

T2 — Обзор и рекомендуемый двухэтапный подход

AU — Anderson, James C.

AU — Гербинг, Дэвид В.

PY — 1988/5

Y1 — 1988/5

N2 — В этой статье мы даем рекомендации для серьезных исследователей по использованию моделирования структурными уравнениями на практике для проверки и разработки теории. Мы представляем комплексный двухэтапный подход к моделированию, который использует серию вложенных моделей и последовательные тесты разности хи-квадрат. Мы обсуждаем сравнительные преимущества этого подхода по сравнению с одношаговым подходом. Рассмотрены аспекты спецификации, оценки соответствия и повторной спецификации моделей измерения с использованием подтверждающего факторного анализа.В качестве основы двухэтапного подхода также обсуждаются различие между исследовательским и подтверждающим анализом, различие между дополнительными подходами к проверке теории и прогнозным применением, а также некоторые разработки в методах оценки.

AB — В этой статье мы даем рекомендации для серьезных исследователей по использованию моделирования структурными уравнениями на практике для проверки и разработки теории. Мы представляем комплексный двухэтапный подход к моделированию, который использует серию вложенных моделей и последовательные тесты разности хи-квадрат.Мы обсуждаем сравнительные преимущества этого подхода по сравнению с одношаговым подходом. Рассмотрены аспекты спецификации, оценки соответствия и повторной спецификации моделей измерения с использованием подтверждающего факторного анализа.